A fines de 1805, Caldas fue vinculado como astrónomo a la Real Expedición Botánica, con residencia en Santafé, a donde llegó a comienzos de 1806 y fue encargado por Mutis del recién construido Observatorio Astronómico. Tiempo después, luego de la muerte de Mutis, en septiembre de 1808, el Observatorio se convirtió en punto de reunión de algunos próceres de la Independencia, como Camilo Torres y Antonio Nariño. Con la muerte de Mutis, Caldas pensó que sería el heredero de la dirección de la Real Expedición Botánica, pero Mutis la dejó testamentariamente en manos de su sobrino, Sinforoso Mutis. Caldas fue ratificado como director del Observatorio y asociado a la continuación de la Flora de Bogotá; así mismo, se le encargó la cátedra de Matemáticas Elementales.
